Fino al Quattrocento la piazza non esisteva ancora e al suo posto c'era un prato fiorito con alcuni orti coltivati, da cui il nome.
Nel 1456 Papa Callisto III fece lastricare la zona; ciò faceva parte di un progetto più ampio di risistemazione dell'intero rione Parione. Questo rinnovamento fece sì che molti palazzi importanti fossero costruiti in zona: in particolare, palazzo Orsini dava proprio su Campo de' Fiori.
Per questo motivo la piazza divenne un luogo di passaggio obbligato per personalità di spicco quali ambasciatori e cardinali. Ciò portò un certo benessere nella zona: la piazza divenne sede di un fiorente mercato dei cavalli che si teneva due volte la settimana (lunedì e sabato), ed intorno ad essa sorsero molte locande, alberghi e botteghe di artigiani. La piazza divenne un centro di varie attività, sia commerciali che culturali.
Secondo una leggenda, la piazza deve il suo nome a Flora (donna amata da Pompeo, il quale aveva costruito nei pressi il suo teatro), oppure, più verosimilmente, al fatto che nel XV secolo essa era semplicemente un prato fiorito.
In Campo de' fiori avevano luogo le esecuzioni capitali, e qui il 17 febbraio del 1600 fu arso vivo Giordano Bruno, a ricordo del quale è stato realizzato da Ettore Ferrari nel 1887 un monumento eretto nella stessa piazza.
Dal 1869 è sede di un mercato la cui atmosfera popolare è ben resa dal noto film Campo de' fiori del 1943 con Anna Magnani e Aldo Fabrizi.
Oggigiorno Campo de' fiori è uno dei ritrovi notturni preferiti dai più giovani, sia italiani che stranieri, grazie alla presenza di molti locali e pub non troppo costosi.
Campo de Fiori si raggiunge con facilità a piedi sia da Piazza Venezia che da San Pietro, si trova molto vicino ad un'altra attrazione turistica ovvero Piazza Navona.
